Основные пути воздействия
Вдыхание
Исследования для оксидов железа показали, что пыль остается в легких в течение длительного периода времени, в зависимости от специфических свойств присутствующих частиц. Небольшое количество растворимых ионов железа может присутствовать в легких долгое время и в дальнейшем поглощаться клетками.
Кожа
Надежных данных о количестве кожного всасывания оксида железа III нет. Поскольку железо ежедневно поступает в организм с пищей и подвергается гомеостазу, дополнительное воздействие на кожу не должно приводить к системным последствиям.
Пищеварительный тракт
Небольшая часть доли оксидов железа, которая транспортируется в желудок с помощью мукоцилиарного клиренса, становится биодоступной.
Можно предположить, что частицы, удаленные из дыхательных путей с помощью слизистых механизмов очистки, попадают в пищеварительный тракт, и, после растворения в желудочной кислоте, поглощаются. Поглощение железа из желудочно-кишечного тракта обычно составляет около 10% и происходит в основном через тонкую кишку в виде ионов железа (II).
По мере того как доза добавленных ионов железа увеличивается, поглощенный процент уменьшается, но общее поглощенное количество продолжает увеличиваться. При преобладающем значении рН 5-7 в тонкой кишке ионы железа (II) более растворимы и более биологически активны, чем ионы железа (III).
Острая токсичность
Информации об острых последствиях у людей и животных не имеется.
Кожа и слизистые оболочки
При высоких концентрацияз пыли, оксиды железа оказывали раздражающее действие на слизистые оболочки глаз крыс из-за механических воздействий. В эксперименте на животных (кролики) (частично окисленный магнетит) наблюдалась временная механически индуцированная реакция конъюнктивы.
У крыс, подвергшихся воздействию сопоставимых оксидов железа, раздражения кожи не наблюдалось. Исследования острой кожной токсичности у людей отсутствуют.
В отдельных клинических наблюдениях было обнаружено сенсибилизирующее действие различных оксидов железа на кожу. Эффекты, которые имели место, часто были вызваны реакциями на соли никеля (примеси) или неспецифическими реакциями на неподходящие тестируемые препараты. В экспериментах на животных не было обнаружено, что сопоставимый оксид железа (III) сенсибилизирует кожу. Из-за небольшого числа случаев и экспериментов на животных был сделан вывод, что контактная аллергическая реакция на оксиды железа очень редка.
Дыхательная система
Временная воспалительная реакция (обратимая в течение 4 дней) произошла у людей после однократной внутрилегочной инстилляции 5 мг сопоставимых синтетических частиц оксида железа (III) (коллоидный оксид железа диаметром 2,6 мкм, изготовленный из хлорида железа (III)) с увеличением числа нейтрофилов и макрофагов и повышенными уровнями общего белка. В экспериментах на животных (крысах) было показано, что однократное внутритрахеальное воздействие низкой дозы 0,8 мг / кг массы тела частиц оксида железа (III) (размер частиц: 280 нм) или наночастицы (размер частиц 22 нм) приводят к цитологическим изменениям в легких и окислительному стрессу.
После однократного 4-часового ингаляционного воздействия (аэрозоль через нос) 5,05 мг оксида железа (III) / л воздуха в виде наночастиц у крыс не было обнаружено признаков токсичности.
У одной женщины темно-красные изменения цвета были замечены в нижнечелюстных лимфатических узлах, которые рассматривались как отложения оксида железа (III).
Пищеварительный тракт
Об острых отравлениях из-за перорального поглощения оксидов железа не сообщалось. В экспериментах на крысах острая оральная токсичность сопоставимых оксидов железа была низкой (5 г / кг массы тела).
В целом, оральное отравление солями железа у людей хорошо документировано из-за его использования в качестве терапевтических агентов. Тем не менее, можно только оценить токсические эффекты от дозы для приема внутрь, поскольку необходимо принимать во внимание различные факторы.
На степень всасывания влияют рвота и диарея, вызванные поступлением соли железа. Поскольку за токсический эффект ответственны только «свободные», то есть ионы железа несвязанные с трансферрином, токсические эффекты возникают только тогда, когда железо-связывающая способность трансферрина в сыворотке крови превышена.
Принимая во внимание эти ограничения, следующие соотношения доза-ответ могут быть изложены в упрощенном виде:
- <20 мг Fe / кг массы тела: нетоксичная доза;
- <40 мг / кг: ожидаемая низкая токсичность;
- 40 — 60 мг / кг: умеренно токсичен;
- > 60 мг / кг: значимо до сильно токсично;
- 180 — 300 мг / кг: возможен летальный исход.
В дополнение к местному раздражающему действию в желудочно-кишечном тракте (главным образом с растворимыми солями железа) системно-токсический эффект проявляется в случае когда перегрузочная способность железа вызывает повреждение митохондрий, особенно в печени, что приводит к нарушению дыхания клеток и тем самым к метаболическому ацидозу.
Гемодинамические эффекты возникают при расширении кровеносных сосудов, снижении кровообращения, повышенной проницаемости кровеносных капилляров и падении кровяного давления. В тяжелых случаях возникают судороги, гипергликемия, шок и кома, повреждение печени с нарушениями свертываемости крови и почечная недостаточность. В тяжелых случаях повреждение желудочно-кишечного тракта и полиорганная недостаточность могут возникать через несколько недель после приема.
Хроническая токсичность
У рабочих длительное (от 6 до 10 лет) воздействие пыли с высоким содержанием оксида железа (III), составляющей 10–700 мг / м³, или сварочных паров / газов может привести к осаждению частиц оксида железа (III) в интерстициальной ткани легких, который называется сидероз (в рентгеновских лучах как диффузно распределенная узловатая тень по всем легким). Что может сопровождаться небольшой степенью фиброза, но обычно без явной потери функции в легких. Если механизм самоочищения легких не поврежден, частицы оксида железа могут быть удалены из легких после окончания воздействия даже в течение длительного времени. Доброкачественный сидероз является предшественником легочного фиброза (сидерофиброза) у сварщиков, которые подвергаются экстремальному и длительному воздействию сварочных газов.
Экспериментальные исследования показали, что многократное вдыхание биоустойчивых частиц оксида железа в легких может привести к накоплению, с последующим высвобождением ионов железа (внеклеточно или внутриклеточно после фагоцитоза), образованию активных форм кислорода и возникающих в результате воспалительных реакций.
Репродуктивная токсичность
Информация по конкретным веществам недоступна. Прием железа беременными часто приводит к передозировке. Благодаря активному насыщенному транспорту железа через плаценту плод защищен от чрезмерного поступления железа, но не от вторичных эффектов токсичности.
В исследовании 8-го поколения, в котором крысы подвергались воздействию оксида железа с предполагаемым потреблением железа приблизительно 25 мг / день, никаких репродуктивных эффектов не наблюдалось.
Мутагенность
Недостаточно информации. In vitro оксиды железа не были мутагенными для бактерий. Исследования мутаций генов in vitro на клетках млекопитающих и сравнимых оксидах железа (железо (III) и оксид железа (II, III)) показали как положительный, так и отрицательные результаты теста.
Положительные результаты in vitro не были подтверждены в исследованиях in vivo с оксидом железа (III) после эндотрахеального или перорального применения у крыс.
Канцерогенность
Для вдыхаемой фракции биодоступных оксидов железа (за исключением ультрадисперсных частиц и сварочного дыма, которые должны оцениваться отдельно) существует разумное подозрение на канцерогенный потенциал этих частиц.
В отдельных случаях повышенный риск был обнаружен в результате доступных эпидемиологических исследований риска рака легких у рабочих, подвергшихся воздействию пыли, содержащей оксид железа. Из-за одновременного преобладающего смешанного воздействия (например, кварц и полициклические ароматические углеводороды) сделать окончательные выводы не представляется возможным.
В эпидемиологических исследованиях было установлено, что связь между высоким пероральным потреблением железа (высоким запасом железа) напрямую связана с повышенным риском образования опухолей.
Предполагается, что возможным механизмом действия является образование реактивных кислородных радикалов, которые повреждают ДНК в результате окислительного стресса и, таким образом, могут оказывать канцерогенное действие.
У хомяков внутритрахеальное применение оксидов железа до 50 мг / животное не приводило к увеличению частоты опухолей. Однако имеются признаки канцерогенного эффекта от нескольких экспериментов на животных (крысах) с оксидами железа (магнетит и / или гематит). Внутритрахеальное применение 15-150 мг / животное или 60-600 мг / кг массы тела вызывало значительно более высокую частоту опухолей легких (25-68%) у крыс по сравнению с диоксидом титана (5%). Следовательно, эффект, индуцирующий опухоль, обусловлен не только общим эффектом частиц, но также вызван биодоступными оксидами / ионами железа.
Таким образом, возможный генотоксический или канцерогенный эффект зависит от присутствия свободных или каталитически активных ионов железа (перегрузка железом), которые могут возникать из частиц оксида железа.
Метаболизм и выведение
Железо является важным элементом для человека, который является биокатализатором и компонентом многих ферментов, а также гемоглобина и миоглобина.
Последствиями хронического дефицита железа являются истощение запасов в печени, костном мозге и мышцах (недостаток запасенного железа), за которыми следуют низкие уровни железа в плазме в случае латентного дефицита железа и, в конечном итоге, снижение уровня гемоглобина, что может привести к железодефицитной анемии.
Тело взрослого человека содержит около 3-5 г (45-60 мг / кг массы тела) железа, из которых около 60% связано с гемоглобином и около 10-15% с миоглобином.
Как симптомы дефицита (железодефицитная анемия), так и чрезмерно высокий уровень железа (гемохроматоз), особенно с генетической предрасположенностью, приводят к ярким клиническим симптомам.
Активное выведение железа с мочой, желчью или потом невозможно. Ежедневная экскреция соответствует приблизительно 1 мг через отслоившиеся эпителиальные клетки в желудочно-кишечном тракте и коже.
